A série, é sobre jovens estudantes de escolas de elite Constance Billard para garotas e St. Jude’s para rapazes, no bairro Upper East Side de Manhattan em Nova Iorque, Serena van der Woodsen (Blake Lively) retorna à cidade após fugir e ter se mantido fora do alcance de amigos e conhecidos. Os acontencimentos e histórias de cada personagem são narrados por uma anónima, que atende por Gossip Girl (Garota Fofoca ou Fofoqueira ) é autora do blog de mesmo nome onde conta sobre a vida dos ricos e famosos de Upper East Side. Surpresa com a volta da melhor amiga, Blair Waldorf (Leighton Meester) se contenta excluindo socialmente e mantendo distância de Serena depois de um ano sem contato com a amiga, durante sua ausência. O círculo jovem é completado pelo namorado de Blair, Nate Archibald (Chace Crawford) e seu amigo de infância que é apaixonado por Serena, Chuck Bass (Ed Westwick), e os irmãos até então desconhecidos Dan (Penn Badgley), Jenny Humphrey (Taylor Momsen) e a chata da Vanessa Abrams (Jessica Szohr). Fazendo parte da série há o irmão de Serena, Eric (Connor Paolo), internado em uma clínica de reabilitação, por sua mãe Lily van der Woodsen (Kelly Rutherford), Rufus Humphrey (Matthew Settle), separado de sua esposa Alison (Susan Misner), pai e mãe de Dan e Jenny.
A escritora de Gossip Girl , conta que Constance Billard é baseada na escola particular para meninas Nightingale-Bamford, localizada no bairro central da história onde ela estudou quando era jovem.